（周瑩 連發(fā) 連科）在生物醫(yī)學(xué)高度發(fā)達的當下，分子克隆、基因合成、基因編輯已經(jīng)成為人們耳熟能詳?shù)拿~。這些工藝要想實現(xiàn)，必須找到一套超小型的基因“分子剪刀”。這套“分子剪刀”就是——限制性內(nèi)切酶（簡稱“限制酶”）。
“本周一剛上班，我們就接到了某基因合成龍頭企業(yè)加購限制酶的訂單。因為我們的存在，國內(nèi)基因合成行業(yè)面對美國強加的關(guān)稅并不太‘緊張’?！弊哌M港城生物技術(shù)企業(yè)愚公生物，愚公生物首席科學(xué)家盧辰博士告訴筆者，他們限制性內(nèi)切酶的品種將在本月突破100種，能夠覆蓋90%以上的應(yīng)用場景。作為國內(nèi)最大的限制酶供應(yīng)商，愚公生物國內(nèi)市場占有率已經(jīng)達到了第三位，并進入40多家基因合成公司的供應(yīng)鏈。
限制性內(nèi)切酶到底是啥？這就要提起一個熟悉的名詞——基因組DNA?？茖W(xué)家在研究生命演化奧秘時發(fā)現(xiàn)，細菌在和病毒的斗爭中演化出了一些超小型的“分子剪刀”，能夠把入侵到自身細胞內(nèi)的病毒基因切碎，阻止病毒基因在細胞內(nèi)的復(fù)制和表達，從而保護自身。這些超小型的“剪刀”就是限制性內(nèi)切酶。
在過去40余年里，全球生物公司合成了近400種限制酶產(chǎn)品，但大多數(shù)高端產(chǎn)品是由國外企業(yè)壟斷。每年我國高校院所和生物醫(yī)藥企業(yè)需要花費數(shù)億元進口限制酶。開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的優(yōu)良國產(chǎn)替代產(chǎn)品迫在眉睫。
2015年，愚公生物創(chuàng)始人許恒皓和盧辰帶領(lǐng)一群年輕人啟動了“王屋計劃”，決定從限制性內(nèi)切酶入手，為中國生物產(chǎn)業(yè)做好這套“剪刀”，這支年輕的創(chuàng)業(yè)團隊也被命名“愚公”?！爱敃r我們想法很簡單，”許恒皓說，“一定要搬掉限制酶這座橫亙在中國生物技術(shù)發(fā)展之路上的‘大山’?！?/p>
作為由國內(nèi)高校博士領(lǐng)軍的團隊，2016年，愚公團隊就成功研發(fā)出了首批限制酶產(chǎn)品。然而，在實驗室做出的限制酶，卻在生產(chǎn)中出現(xiàn)品質(zhì)不穩(wěn)定的問題。市場訂單少，一些合作伙伴信心下降也選擇退出。2020年上半年，愚公團隊原有的30多人僅剩下7人，賬面只剩5萬元現(xiàn)金。
“科學(xué)家適合做從‘0’到‘1’，把不可能變成可能。但從‘1’到‘100’需要企業(yè)家的思維，也就是把可能變成可靠。”回顧那段最艱難的歷程，許恒皓說，“我們當時的問題，就是還在用做科研的思路做產(chǎn)品，那是行不通的?！?/p>
為了解決“剪刀”質(zhì)量不穩(wěn)定問題，愚公團隊依托港城新醫(yī)藥優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)，引進了多名具有十余年上市藥企研發(fā)生產(chǎn)經(jīng)驗的管理人才。他們參照藥品研發(fā)“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，從源頭出發(fā)重新開發(fā)工藝，對每一個步驟、每一種原料都制定了清晰嚴格的標準。
走進愚公生物的實驗室，質(zhì)檢人員正在查看限制酶切開的DNA片段大小是不是和預(yù)想一致。盧辰介紹：“我們要求生產(chǎn)的限制酶切割效率達到99%以上，準確率也要達到95%以上。”也就是說，幾乎所有的DNA底物都必須在指定的位置被成功“剪”開，絕對不能亂“剪”。
在另一間實驗室，質(zhì)檢人員正在檢查限制酶的純度。因為在分子克隆或基因合成中，需要限制酶的酶切必須把DNA底物打掃得干干凈凈，不能殘留沒被切開的DNA，還要保證絕大部分被酶切的DNA片段能夠與其他DNA片段成功連接到位，形成人們所需的新片段。這就要求限制酶里不能有其他核酸酶的污染和干擾，純度也要達到95%以上。
“這些都是國外品牌的質(zhì)量標準，我們現(xiàn)在也能做到和他們一樣。”盧辰在新建的GMP級別生產(chǎn)車間里告訴筆者，企業(yè)可以實現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)境與外界物理隔離。整個生產(chǎn)過程中，所有原料和產(chǎn)物全部通過密閉管道進行輸送，杜絕交叉污染。數(shù)字化的實時監(jiān)測系統(tǒng)，監(jiān)控著每個環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)。
走出低谷的愚公生物，得到資本市場和地方政府的大力支持。江蘇高投毅達資本、連云港工投集團、深圳達科為紛紛向愚公生物拋來橄欖枝，數(shù)千萬元資金的注入為企業(yè)GMP廠區(qū)建設(shè)和人才引進提供了充足的支持。2024年，愚公生物獲江蘇省發(fā)改委舉辦的首屆江蘇未來產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽三等獎。
?“從最初立項開始，我們花了6年才做到國內(nèi)市場占有率1%，又花了2年沖到10%?！痹S恒皓充滿信心地說，“新形勢下，我們有信心在一兩年內(nèi)完成50%的國產(chǎn)替代?！?/p>
一把鋒利“剪刀”卻可以保證國內(nèi)生物合成產(chǎn)業(yè)有“料”可用。許恒皓介紹，未來，愚公生物將堅持國內(nèi)獨有DNA、RNA工具酶的開發(fā)，積極開拓生物制造領(lǐng)域，讓中國合成生物產(chǎn)業(yè)的這把“剪刀”更亮更快。
總值班: 曹銀生 編輯: 賈元元
來源: 連云港發(fā)布
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